En nackdel med gifterna visade sig snabbt: djuran kan utbilda resistens (Motståndskraft) mot dem. Detta sker inte genom att ett enskilt djur ”lär” sig att tåla giftet. Resistensen kommer fram genom att det i t. ex. ett stort flugbestånd finns många kombinationer av arvsanlag, och häribland aocså några som gör att vissa flugor bättre motstår giftet. Dessa överlever i högre grad.
Effekten blir då att de flugor som tål giftet också kan föröka sig mest (de andra dör ju!), och egenskapen att överleva giftet (= vara resistent) blir då snabbt allmän i det besprutade beståndet.
Denna resistens innebär inte att djuren i andra avseenden är ”bättre” än de ”gamla” flugorna. Tvärtom har det visat sig att t. ex. diekdrinresistenta kackerlackor förökar sig sämra än de ursprungligen giftkänsliga kackerlackorna. Att de i en del fall klarar sig bäst, beror på att våra giftbesprutningar så att säga reserverar plats för dem.
Även om resistens hos m¨nga skadedjur är ett stort problem, visar det sig ofta att orsaken till misslyckad bekämpning är att man utfört behandlingen felaktigt. En annan vanlig orsak till att man tror att djuren är resistenta är att de tycks vara lika pigga med giftet på kroppen. Förklaring är den at syntetiska insekticider verkar ganska långsamt och att det kan gå timmar innan djuret dör. Detta pekar på en fara med giftspridningen: medan insekten långsamt blir försvagad av giftet, kan t. ex. fåglar lättare fånga och äta den och själva bli förgiftade.